Темозоломид в капсулах — инструкция по применению

Инструкция по применению темозоломида в капсулах, описание действия препарата, показания к применению капсул темозоломида, взаимодействие с другими лекарствами, применение темозоломида (капсулы) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Темозоломид-Тева
Международное название: Темозоломид
Лекарственная форма: Капсулы 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01A Алкилирующие соединения
L01A X Прочие алкилирующие соединения
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Темозоломид. Код АТХ L01AХ03
Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 0С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета с двумя оранжевыми полосками на крышке и надписью оранжевого цвета «T 20 mg» на корпусе, размером №2 (для дозировки 20 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета с двумя розовыми полосками на крышке и надписью розового цвета «T 100 mg» на корпусе, размером №1 (для дозировки 100 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета с двумя голубыми полосками на крышке и надписью голубого цвета «T 140 mg» на корпусе, размером №0 (для дозировки 140 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы белого цвета с двумя красными полосками на крышке и надписью красного цвета «T 180 mg» на корпусе размером №0 (для дозировки 180 мг).

Твердые непрозрачные желатиновые капсулы с двумя черными полосками на крышке и надписью черного цвета «T 250 mg» на корпусе, размером №0 (для дозировки 250 мг).

Содержимое капсул – порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

Состав темозоломида в капсулах

Одна капсула содержит
Бір капсуланың құрамында

Активное вещество темозоломида

темозоломид 20 мг,100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг
20 мг,100 мг, 140 мг, 180 мг немесе 250 мг темозоломид бар

Вспомогательные вещества в темозоломиде

лактоза безводная, крахмала натрия глико-лат(тип А), кремний коллоидный безводный, кислота винная (Е334), ки-слота стеариновая
сусыз лактоза, натрий гликолатының крахмалы (А типі), сусыз коллоидты кремний, шарап қышқылы (Е334), стеарин қышқылы

Показания к применению капсул темозоломида

  • впервые выявленная мультиформная глиобластома в сочетании с лу-чевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов
  • злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3-х лет, подростков и взрослых пациентов
  • ересек емделушілерде алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы сәуле емімен және кейін адъювантты еммен біріктіріп
  • қатерлі глиомада (мультиформалы глиобластома немесе анапластика-лық астроцитома), 3 жастан асқан балаларда, жасөспірімдерде және ересек емделушілерде стандартты емнен кейін ауру қайталанғанда немесе өршігенде

Противопоказания темозоломида в капсулах

  • повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонен-там препарата
  • повышенная чувствительность к дакарбазину
  • тяжелая степень подавления функции костного мозга
  • беременность и период лактации
  • детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома)
  • темозоломидке немесе препараттың басқа да компоненттеріне жоғары сезімталдық
  • дакарбазинге жоғары сезімталдық
  • сүйек кемігі функциясының ауыр дәрежеде бәсеңдеуі
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • 3 жасқа дейінгі (қайталанатын немесе өршитін қатерлі глиома) немесе 18 жасқа дейінгі (алғаш анықталған мультиформалы глиобластома немесе қатерлі меланома) балаларға

Побочные действия капсул темозоломида

Таблица 4: Побочные эффекты возможные при лечении впервые выявленной муль-тиформной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией и последующей адъю-вантной терапией Темозоломид-Тева (TMZ) + лучевая терапия:

Очень часто (≥ 1/10); Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1,000, < 1/100)

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) связанная с применением химиопрепаратов, в том числе Темозоломид-Тева, является дозолимитирующим критерием. На этапе комбинированной терапии и в ходе монотерапии Темозоломид-Тева, нейтропения 3-4 степени была выявлена у 8% пациентов, тромбоцитопения 3-4 степени у 14 % пациентов.

Таблица 5: Побочные эффекты возможные при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы

Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации (8 % случаев) или прерыванию лечения Темозоломидом-Тева (4 % случаев). Миелосупрессия предсказуема уже на ранних стадиях, обычно в течение нескольких начальных циклов с пиком падения между 22 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель.

Результаты постмаркетинговых исследований

Редко < 1 %
  • опортунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis carinii
  • длительная панцитопения, апластическая анемия, которая в некоторых случаях стала причиной летального исхода
Очень редко (< 0.01 %)
  • развитие миелодиспластического синдрома
  • развитие вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию
  • токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона
  • интерстициальный пневмонит/пневмонит, лёгочный фиброз
  • гепатотоксичность, включающая повышение уровня печеночных энзимов, гипербилирубинемию, холестаз, гепатит
  • мультиформная эритема
  • аллергические и анафилаксические реакции
4 кесте: Алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы сәуле емімен біріктіріп және әрі қарай Темозоломид-Тевамен адъюванттық ем (TMZ) + сәуле емімен емдегенде болуы мүмкін жағымсыз әсерлер:

Өте жиі (≥ 1/10); Жиі (> 1/100, < 1/10); Жиі емес (> 1/1,000, < 1/100)

Зертханалық көрсеткіштер. Химиялық препараттарды, соның ішінде Темозоломид-Теваны қолданумен байланысты миелосупрессия (нейтропения және тромбоцитопения) дозаны лимиттеуші критерий болып табылады. Біріктірілген ем сатысында және Темозоломид-Тевамен монотерапия барысында 3-4 дәрежелі нейтропения емделушілердің 8%-да, 3-4 дәрежелі тромбоцитопения емделушілердің 14%-да білінді.

5 кесте: Өршіген немесе қайталанған қатерлі глиоманы емдегенде болуы ықтимал жағымсыз әсерлер

Зертханалық көрсеткіштер. 3 немесе 4 дәрежелі тромбоцитопения және нейтропения қатерлі глиома көрсетілімі бойынша ем қабылдаған емделушілердің 19% және 17%-да білінді. Бұл ауруханаға жатқызуға (8% жағдайда) немесе Темозоломид-Тевамен емдеуді тоқтатуға әкелді (4% жағдай). Миелосупрессия ерте сатыларда, әдетте 22 және 28 күн арасында ең төмен шекке түсіп, әдеттегідей 1-2 апта ішінде тез қалпына келетін бірнеше бастапқы цикл ішінде болады деп шамаланады.

Постмаркетингтік зерттеу нәтижелері

Сирек < 1 %
  • опортунистік жұқпалар, Pneumocystis carinii пневмониясын қоса
  • ұзаққа созылатын панцитопения, апластикалық анемия, ол кейбір жағдайларда өліммен аяқталуға себеп болды
Өте сирек (< 0.01 %)
  • миелодиспластикалық синдромның пайда болуы
  • салдарлық қатерлі жаңа түзілімнің пайда болуы, миелоидты лейкемияны қоса
  • уытты эпидермальді некролиз және Стивенс-Джонсон синдромы
  • интерстициальді пневмонит/пневмонит, өкпелік фиброз
  • гепатоуыттылық, бауыр энзимдері деңгейінің жоғарылауын, гипербилирубинемияны қоса, холестаз, гепатит
  • мультиформалы эритема
  • аллергиялық және анафилактикалық реакциялар

Особые указания к применению

Лечение Темозоломидом-Тева должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Дети
Детям в возрасте от трех лет и старше Темозоломид-Тева назначается только в случаях рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Клинического опыта использования темозоломида для лечения детей младше трех лет на настоящий момент не существует.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Фармакокинетические свойства темозоломида аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении темозоломида для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Темозоломид-Тева данной группе пациентов следует с осторожностью.

Гепатотоксичность
Были получены сообщения о случаях поражения печени, включая пече-ночную недостаточность с летальным исходом, у пациентов принимающих темозоломид. Следует оценить показатели функций печени:
  • до начала терапии. Если лабораторные показатели отклонены от нормы до начала терапии темозоломидом, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск при назначении темозоломида, включая возможность развития печеночной недостаточности с летальным исходом;
  • пациентам, получающим 42-х дневный курс лечения темозоломидом, необходимо проводить контроль показателей функции печени в середине курса;
  • всем пациентам, получающим темозоломид, необходимо проводить мониторинг показателей после каждого курса лечения.
  • у пациентов со значительными отклонениями показателей лабораторных тестов, необходимо оценить соотношение польза-риск для принятия решения о целесообразности продолжения терапии.
Гепатотоксичность может развиться через несколько недель после последнего приема темозоломида.

Пожилые пациенты
Было установлено, что выведение темозоломида не зависит от возраста. Тем не менее у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск разви-тия нейтропении и тромбоцитопении.

Мужчины
Мужчинам, которым назначается лечение Темозоломид-Тева, следует объяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности замораживания спермы перед началом лечения.

Пневмоцистная пневмония
Все пациенты, получающие комбинированное лечение с использованием Темозоломид-Тева и лучевой терапии по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней) нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет превышать 1 степени.

Злокачественные новообразования
В редких случаях сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных новообразований, таких как миелоидная лейкопения.

Противорвотная терапия
Противорвотная терапия может проводиться как перед, так и после введения Темозоломид-Тева. Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения Темозоломид-Тева возникает тошнота или рвота, то при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Темозоломид-Тева. Если рвота развилась в первые 2 часа после приема Темозоломид-Тева, повторять прием препарата в тот же день не следует.

Лабораторные показатели
У пациентов, получавших Темозоломид-Тева, может возникнуть миелосупрессия с длительной панцитопенией, что в некоторых случаях, может привести к летальному исходу. Совместное применение препаратов (карбамазепин, фенитоин, сульфаметоксазол/триметоприм могут затруднить оценку состояния больного. Прежде чем приступать к лечению Темозоломид-Тева, необходимо убедиться в том, что лабораторные показатели пациента соответствуют приведенным ниже нормам:
  • абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.5 х 109/л
  • число тромбоцитов ≥ 100 х 109/л
Полный анализ крови проводится на 22-ой день терапии (через 21 день после введения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня, а также еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не составит ≥ 1.5 х 109/л, число тромбоцитов ≥ 100 х 109/л. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до < 1.0 х 109/л, или число тромбоцитов до < 50 х 109/л, дозировка на следующий цикл должна быть снижена на один уровень (табл. 3). Уровни дозировки включают дозы 100 мг/м², 150 мг/м², 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы
Темозоломид-Тева содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лапландской лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Темозоломид-Тевамен емдеу ми ісіктерінде химиялық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс.

Балалар
Үш жастан бастап және одан асқан балаларда Темозоломид-Тева қайталанатын немесе өршитін қатерлі глиома жағдайларында ғана тағайындалады. Үш жасқа толмаған балаларды емдеу үшін темозоломидті пайдаланудың клиникалық тәжірибесі қазіргі таңда жоқ.

Бүйрек және бауыр қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілер
Темозоломидтің фармакокинетикалық қасиеттері бауыр функциясы қалыпты немесе бауыр функциясы аз ғана бұзылған емделушілерде ұқсас. Қазіргі таңда бауыр функциясы бұзылуларының ауыр түрлері бар немесе бүйрек функциясы бұзылған емделушілерге темозоломидті қолдану жөнінде деректер жоқ. Бауыр немесе бүйрек функциялары бұзылуларының ауыр түрлері бар емделушілерді емдегенде дозаны түзетуді қажет ету ықтималдылығы аз. Алайда Темозоломид-Теваны емделушілердің осы тобына абайлап тағайындаған жөн.

Гепатоуыттылық
Темозоломид қабылдап жүрген емделушілерде, өліммен аяқталатын бауыр қызметінің жеткіліксіздігін қоса, бауырдың зақымдану жағдайлары жөнінде мәлімдемелер алынды. Бауыр функциясының көрсеткіштеріне баға берген жөн:
  • емді бастағанға дейін. Егер зертханалық көрсеткіштер темозоломидпен емді бастағанға дейін қалыптан ауытқыса, темозоломидті тағайындаған кезде, өліммен аяқталатын бауыр қызметінің жеткіліксіздігінің пайда болу мүмкіндігін қоса, пайда-қаупініің арақатынасына мұқият баға берген жөн;
  • темозоломидпен емдеудің 42 күндік курсын қабылдап жүрген емделушілерге, курс ортасында бауыр қызметінің көрсеткіштеріне бақылау жүргізу қажет;
  • темозоломид қабылдап жүрген барлық емделушілерде емнің әрбір курсынан кейінгі көрсеткіштеріне мониторинг жүргізу қажет.
  • зертханалық тесттер көрсеткіштері едәуір ауытқыған емделушілерде, емдеуді жалғастырудың мақсатқа сәйкестігі жөнінде шешім қабылдау үшін пайда-қаупінің арақатынасына баға беру қажет.
Гепатоуыттылық темозоломидті соңғы қабылдаудан кейін бірнеше аптадан соң пайда болуы мүмкін.

Егде жастағы емделушілер
Темозоломидтің шығарылуы жасқа байланысты еместігі анықталды. Дегенмен 70 жастан асқан егде емделушілерде нейтропенияның және тромбоцитопенияның пайда болу қаупі артады.

Еркектер
Темозоломид-Тева емі тағайындалатын еркектерге препараттың соңғы дозасын алғаннан кейін 6 ай ішінде нәресте ұрықтандыруды тоқтата тұру қажеттілігін, сондай-ақ емді бастар алдында сперманы мұздатып қатыру мүмкіндігіне кеңес алу керектігін түсіндірген жөн.

Пневмоцисттік пневмония
Темозоломид-Теваны және сәуле емін 42 апталық сызба бойынша (ең жоғары рұқсат етілген емдеу ұзақтығы 49 күн) пайдаланып, біріктірілген ем қабылдап жүрген барлық емделушілер, лимфоциттер санына байланыссыз, пневмоцистті пневмонияға жол бермеудің алдын алу шараларын керек етеді. Лимфопения пайда болған жағдайда алдын алу шараларын, лейкопения деңгейі 1 дәрежеден аспайынша, жалғастыра берген жөн.

Қатерлі жаңа түзілімдер
Сирек жағдайларда миелодиспластикалық синдромның және миелоидты лейкопения сияқты салдарлы қатерлі жаңа түзілімдердің пайда болуы жөнінде мәлімделді.

Құсуға қарсы ем
Құсуға қарсы ем Темозоломид-Теваны енгізер алдында да және енгізгеннен кейін де жүргізілуі мүмкін. Құсуға қарсы алдын алу емін жүргізу біріктірілген емді (сәуле емімен) бастар алдында жүргізуге және алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы адъюванттық емдеу кезінде ұсынылады. Егер Темозоломид-Тевамен емдеу аясында жүректің айнуы немесе құсу пайда болса, онда кейінгі қабылдаулар кезінде құсуға қарсы ем жүргізу керек. Құсуға қарсы препараттарды Темозоломид-Теваны қабылдағанға дейін де, сонымен қатар қабылдағаннан кейін де қолдануға болады. Егер құсу Темозоломид-Теваны қабылдағаннан кейін алғашқы 2 сағат ішінде пайда болса, препарат қабылдауды сол күні қайталамаған жөн.

Зертханалық көрсеткіштер
Темозоломид-Теваны қабылдап жүрген емделушілерде ұзаққа созылатын панцитопениямен миелосупрессия пайда болуы мүмкін, бұл кейбір жағдайларда өлімге әкеп соғуы мүмкін. Препараттарды (карбамазепин, фенитоин, сульфаметоксазол/триметоприм) біріктіріп қолдану науқастың жай-күйіне баға беруді қиындатуы мүмкін. Темозоломид-Тевамен емдеуге кіріспес бұрын емделушінің зертханалық көрсеткіштерінің төменде берілген нормаларға сәйкес келетіндігіне көз жеткізу қажет:
  • нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1.5 х 109/л
  • тромбоциттер саны ≥ 100 х 109/л
Қанға толық талдама емнің 22-ші күнінде (алғашқы дозаны енгізгеннен кейін 21 күннен соң) немесе осы күннен бастап 48 сағат ішінде, сондай-ақ нейтрофилдер саны ≥ 1.5 х 109/л, тромбоциттер саны ≥ 100 х 109/л болғанша апта сайын жүгізіледі. Кез келген цикл ішінде нейтрофилдердің абсолюттік саны < 1.0 х 109/л-ге дейін, немесе тромбоциттер саны < 50 х 109/л-ге төмендеген жағдайларда, дозалау келесі циклде бір деңгейге төмендетілуі тиіс (3 табл.). Дозалау деңгейіне 100 мг/м², 150 мг/м², 200 мг/м² дозалар қамтылады. Ұсынылатын ең төмен доза 100 мг/м² құрайды.

Лактозаның жақпаушылығы және лактазаның жеткіліксіздігі
Темозоломид-Тева құрамында лактоза бар, сондықтан ол галактоза жақпаушылығымен, лапландық лактаза жеткіліксіздігімен немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуымен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар емделушілерге тағайындалмауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері
Препараттың ұйқышылдық және шаршау сезімі сияқты жағымсыз әсерлері көлік құралдарын басқару немесе зейінді жұмылдыруды және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін қауіпті қызмет түрлерімен айналысу қабілетіне теріс ықпалын тигізуі мүмкін.

Дозировка и способ применения

Темозоломид-Тева принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, не открывая и не разжевывая.
В случае возникновения рвоты после принятия дозы не следует прини-мать вторую дозу в тот же день.

Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

Лечение впервые выявленной мультиформной глиобластомы у взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после чего назначают до 6 циклов монотерапии Темозоломидом-Тева (адъювантная терапия).

Этап комбинированной терапии. Темозоломид-Тева назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней - одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может быть прерван в зависимости от переносимости терапии пациентом. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного курса комбинированной терапии до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:
  • абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5 х 109/л,
  • число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л,
  • общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева при комбинированном лечении с лучевой терапией

*СТС = Критерий общей токсичности

**Возобновление приема Темозоломид-Тева возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5 х 109/л , число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Этап адъювантной терапии начинается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Цикл 1: Темозоломид-Тева в дозе 150 мг/м2 назначается в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2-6: доза Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что в первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1.5 х 109/л, а число тромбоцитов - не ниже 100 х 109/л. Если в цикле 2 доза Темозоломид-Тева не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, то и в следующих циклах препарат назначается в такой же суточной дозе (при отсутствии проявлений негематологической токсичности).

Каждый цикл начинают с приема Темозоломида-Тева в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

В ходе лечения полный анализ крови производится на 22-ой день (спустя 21 день после введения первой дозы Темозоломид-Тева ). Прерывание или прекращение введения Темозоломид-Тева осуществляется по показаниям, приведенным в таблице 3.

Таблица 2. Ступени дозировки Темозоломид-Тева при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева при адъювантной терапии

а уровни дозировки Темозоломид-Тева приведены в Таблице 2

b введение Темозоломид-Тева прерывается, если:
  • уровень дозировки -1 (100 мг/м2/день) все равно приводит к развитию неприемлемой токсичности
  • после снижения дозировки вновь возникает негематологическая токсичность 3 степени (кроме алопеции, тошноты и рвоты)
Лечение прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у взрослых и детей старше 3-х лет. Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темозоломид-Тева назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м2 в день в течение первых 5 дней при условии отсутствия негематологической токсичности, абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.5 x 109/л и число тромбоцитов ≥ 100 x 109/л. Изменение дозы Темозоломид-Тева должно производиться с учетом степени гематологической и негематологической токсичности.
Темозоломид-Теваны ішке, ас қабылдаудан кем дегенде бір сағат бұрын ашқарынға қабылдайды. Капсулаларды ашпай, шайнамай, бір стақан сумен ішіп, тұтастай жұтқан жөн.

Дозаны қабылдағаннан кейін құсу пайда болған жағдайда сол күні екінші дозаны қабылдамаған жөн.

Тағайындалған дозаны капсуланың ең төмен ықтимал санын пайдаланып, қабылдау керек.

Ересек емделушілерде (18 жастан асқан) алғаш анықталған мультиформалы глиобластоманы емдеу. Алғашқы емді сәуле емімен бірге (біріктірілген ем этапы), содан кейін Темозоломид-Тева монотерапиясын 6 циклге дейін тағайындайды (адъюванттық ем).

Біріктірілген ем этапы. Темозоломид-Тева 42 күн бойы күн сайын 75 мг/м2 дозада тағайындалады – бір мезгілде сәуле емін жүргізумен (жиынтық дозасы 60 г 30 фракция). Дозаны төмендетпеу керек, алайда препарат қабылдау емделушіге емнің жағымдылығына қарай тоқтатылуы мүмкін. Препаратты қабылдауды қайта бастау біріктірілген емнің небары 42 күндік курсынан 49 күнге дейін болуы мүмкін, бірақ төменде берілген барлық шарттарды орындаған жағдайда ғана:
  • нейтрофилдердің абсолютті саны 1.5 х 109/л-ден төмен емес,
  • тромбоциттер саны - 100 х 109/л-ден кем емес,
  • жалпы уыттылық критерийлері (СТС) 1 дәрежеден жоғары емес (алопецияны, жүректің айнуын және құсуды қоспағанда).
Емдеу кезінде жасуша санын есептеумен апта сайын қанға зерттеу жүргізген жөн. Емнің біріктірілген фазасы кезінде Темозоломид-Тева дозасын төмендету немесе тоқтату жөніндегі нұсқаулар 1 кестеде берілген.

1 кесте. Сәуле емімен біріктірген кездегі Темозоломид-Тева дозасын төмендету немесе тоқтату жөніндегі нұсқаулар

*СТС = Жалпы уыттылық критерийлері

**Темозоломид-Тева қабылдауды қайта бастау төменде берілген барлық шарттарды орындағанда мүмкін болады: нейтрофилдердің абсолютті саны 1.5 х 109/л-ден төмен емес, тромбоциттердің саны 100 х 109/л-ден төмен емес, жалпы уыттылық критерийі (СТС) 1 дәрежеден жоғары емес (алопецияны, жүректің айнуын және құсуды қоспағанда).

Адъювантты ем этапы біріктірілген емді аяқтағаннан кейін 4 аптадан соң басталады және бірінен кейін бірі келетін 6 цикл түрінде жүргізіледі.

1 цикл: Темозоломид-Тева 150 мг/м2 дозада 5 күн ішінде тағайындалып, әрі қарай емге 23 күндік үзіліс жасалады.

2-6 цикл: Темозоломид-Тева дозасы күніне 200 мг/м2 дейін арттырылуы мүмкін, мына шарттар орындалған жағдайда емнің алғашқы циклі ішінде гематологиялық емес уыттылықтың айқындылығы (СТС уыттылық шкаласына сәйкес) 2 дәрежеден асқан жоқ (алопецияны, жүректің айнуын, құсуды қоспағанда), мұндайда нейтрофилдердің абсолюттік саны 1.5 х 109/л-ден төмен емес, ал тромбоциттер саны – 100 х 109/л-ден төмен емес. Егер 2 циклде Темозоломид-Тева 2 дозадан арттырылмаса, оны кейінгі циклдерде де арттырмаған жөн. Егер 2 циклде доза 200 мг/м2 болса, онда кейінгі циклдерде препарат осындай тәуліктік дозада тағайындалады (гематологиялық емес уыттылық біліністері жоқ болғанда).

Әрбір циклді Темозоломид-Теваны 5 күн қатарынан қабылдаудан бастап, әрі қарай 23 күндік үзіліс жасайды. Емдеудің адъюванттық сатысында дозаны төмендету жөніндегі нұсқаулар 2 және 3 кестелерде берілген.

Емдеу барысында қанға толық талдама 22-ші күні жасалады (Темозоломид-Теваның алғашқы дозасын енгізгеннен кейін 21 күн өткен соң). Темозоломид-Теваны енгізуді үзу немесе тоқтату 3 кестеде келтірілген көрсетілімдер бойынша жүзеге асырылады.

2 кесте. Адъюванттық ем кезінде Темозоломид-Теваны дозалау сатысы

3 кесте. Адъюванттық ем кезінде Темозоломид-Тева дозасын төмендету немесе тоқтату жөніндегі нұсқаулар

а Темозоломид-Тева дозалау деңгейлері 2 кестеде берілген

b Темозоломид-Теваны енгізу үзіледі, егер:
  • дозалау деңгейі - 1 (күніне 100 мг/м2) бәрібір қабылдауға келмейтін уыттылықтың туындауына әкеп соғады
  • дозаны төмендеткеннен кейін гематологиялық емес 3 дәрежелі уыттылық қайтадан пайда болады (алопециядан, жүректің айнуынан және құсудан басқа)
Ересектерде және 3 жастан асқан балаларда өршитін немесе қайталанатын қатерлі глиоманы емдеу. Бұрын химиялық ем жасалмаған емделушілерге Темозоломид-Тева қатарынан 5 күн бойы күніне бір рет 200 мг/м2 дозада тағайындалып, әрі қарай препаратты қабылдауда 23 күн бойы үзіліс жасалады (емнің бір циклінің жалпы ұзақтығы 28 күнді құрайды). Бұрын химиялық емдеу курсынан өткен емделушілер үшін бастапқы доза күніне бір рет 150 мг/м2 құрайды; екінші циклде доза гематологиялық уыттылық болмағанда, нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1.5 x 109/л және тромбоциттер саны ≥ 100 x 109/л болғанда алғашқы 5 күн ішінде күніне 200 мг/м2 дейін арттырылуы мүмкін. Темозоломид-Тева дозасын өзгерту гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық дәрежелерін есепке ала отырып жүргізілуі тиіс.

Взаимодействие с лекарствами

Прием Темозоломида-Тева совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецеп-торов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой повлек за собой слабо выра-женное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темозоломида-Тева совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Темозоломид-Теваны ранитидинмен бірге қабылдау темозоломидтің сіңу дәрежесінің клиникалық тұрғыдан маңызды өзгеруіне әкеп соқпайды.

Дексаметазонмен, прохлорперазинмен, дифенинмен (фенитоинмен), карбамазепинмен, ондансетронмен, Н2-рецепторлары антагонистерімен немесе фенобарбиталмен біріктіріп қабылдау темозоломид клиренсін өзгертпейді.

Вальпрой қышқылымен бірге қабылдау темозоломид клиренсінің айқындылығы әлсіз, бірақ статистикалық тұрғыдан маңызды төмендеуін қамтыды.

Темозоломидтің бауырда метаболизденбеуіне және ақуыздармен нашар байланысуына байланысты, оның басқа дәрілік заттың фармакокинетикасына әсер ету ықтималдылығы аз.

Темозоломид-Теваны сүйек кемігін басатын басқа заттармен бірге қолдану миелосупрессияның ықтималдылығын арттыруы мүмкін.

Передозировка темозоломидом в капсулах

Симптомы: Имеются клинические данные применения препарата темозоломида в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая наблюдалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и летальный исход. Так же имеются данные о па-циентах, которые принимали темозоломид более 5 дней (до 64 дней), что приводило к таким проявлениям как инфекционные заболевания, подавление деятельности костного мозга, которое в некоторых случаях было тяжелым и продолжительным, что привело к летальному исходу.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.
Симптомдары: Темозоломид препаратын 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 дозаларда (5 күндік емдеу циклінде алынған жиынтық доза) қолданудың клиникалық деректері бар. Дозолимиттеуші уыттылық гематологиялық уыттылық болды, ол кез келген дозаны қабылдаған кезде байқалды, бірақ өте жоғары дозаларда айқынырақ болды. Артық 10000 мг (5 күннен астам бір цикл ішіндегі жиынтық доза) дозаланудың жалғыз ғана жағдайы сипатталған, артық дозалану біліністері панцитопения, гипертермия, полиоргандық жеткіліксіздік және өліммен аяқталу болды. Сондай-ақ темозоломидті 5 күннен астам (64 күнге дейін) қабылдаған емделушілер жөнінде де деректер бар, бұл жұқпалы аурулар, сүйек кемігі қызметінің басылуы сияқты біліністерге әкелді, ол кейбір жағдайларда ауыр болды және ұзаққа созылды, бұл өлімге әкеп соқтырды.

Емі: гематологиялық бақылау, дозаны түзету немесе уытты зақымданудың ауырлық дәрежесіне байланысты емдеу курсын үзу, және қажет болғанда, симптоматикалық ем ұсынылады.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Всасывание. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, пик концентрации наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 часов). После перорального введения 14С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8 %, что указывает на полное его всасывание.

Распределение. Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний объем распределения у взрослых паци-ентов и детей после одной дозы темозоломида варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %). Имеющиеся дан-ные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в спинномозговой жидкости.

Выведение. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 часов. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных мета-болитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых - одинаковая и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Темозоломид физиологиялық рН-та бастапқыда белсенді зат 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамидке (МТИК) өздігінен гидролизденеді. МТИК пуриндер мен нуклеин қышқылдарының биосинтезінде кездесетін белгілі аралық зат 5-амино-имидазол-4-карбоксамидке (АИК) дейін және белсенді алкилдеуші түр деп саналатын метилгидразинге өздігінен гидролизденеді.

Сіңуі. Темозоломид ішке қабылдағаннан кейін тез сіңеді, ең жоғары шектегі концентрациялар енгізгеннен кейін 20 минуттан соң басталады (орташа уақыты 0.5-тен 1.5 сағатқа дейін). 14С-таңбаланған темозоломидті пероральді түрде енгізген соң 14С орташа шығу көрсеткіші дозаны енгізгеннен кейін 7 күн ішінде 0.8% құрады, бұл оның толық сіңгенін көрсетеді.

Таралуы. Қандағы темозоломидтің концентрациясы дозаға байланысты ұлғаяды. Ересек емделушілер мен балаларда орташа таралу көлемі темозоломидтің бір дозасын енгізгеннен кейін тиісінше 0.35-0.63 л/кг және 0.35-0.41 л/кг арасында өзгеріп отырды. Плазмалық клиренсі, таралу көлемі және жартылай шығарылу кезеңі дозаға байланысты емес, болжамды және өндірілетін өзгергіштік коэффициенттері өте төмен. Темозоломид тез шығарылады және препарат дозасын күн сайын көп рет енгізгенде плазмада жиналмайды. Бала жасындағы емделушілерде дозалануын салыстырғанда, ересек емделушілерге қарағанда, өте жоғары концентрацияға ие.

Темозоломид ақуыздармен нашар байланысады (12-16 %). Қолда бар деректер препарат гематоэнцефалдық бөгеттер арқылы тез өтуге қабілетті және жұлын-ми сұйықтығында жиналады деп болжам жасауға мүмкіндік береді.

Шығарылуы. Плазмадан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 1.8 сағатты құрайды. Клиренсі, плазмада таралу көлемі және жартылай шығарылу көлемі дозаға байланысты емес. Темозоломидтің негізгі шығарылу жолы – бүйректер арқылы. Пероральді түрде қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң дозаның шамамен 5-10%-ы өзгермеген күйінде несептен табылады; қалған бөлігі темозоломид қышқылы, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АИК) түрінде немесе идентификацияланбаған полярлы метаболиттер түрінде шығарылады.

Препараттың плазмадағы клиренсі жасқа, бүйрек функциясына, бауыр функциясына, темекіні қолдануына немесе дексаметазонды, прохлорперазинді, фенитоинді, карбамазепинді, ондансетронды, Н2-рецепторларының антагонистерін, немесе фенобарбиталды пайдалануға байланысты емес. Ең жоғары жағымды доза (МЖД) балаларда және ересектерде – бірдей және емнің бір циклінде 1000 мг/м2 құрайды.

Фармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Темозоломид - бұл ісікке қарсы, алкилдеуші, иммунодепрессивті әсер беретін имидазотетразинді алкилдеуші препарат. Жүйелік қан ағысына түскен кезде, физиологиялық рН мәнінде ол химиялық өзгеріске тез ұшырап, белсенді қосылыс – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК) түзеді. Осының салдарынан пайда болатын цитоуыттық зақымданулар метил қалдығының аберрантты қалпына келу механизмін қамтиды.

Упаковка и форма выпуска

По 5 или 20 капсул помещают во флаконы из янтарного стекла с завинчивающейся полипропиленовой крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому примене-нию помещают в пачку из картона.
Алғаш ашылғаны бақыланатын, бұралатын полипропиленді қақпағы бар, янтар шыныдан жасалған құтыларға 5 немесе 20 капсуладан салынған. 1 құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.